从单药遇阻到联合疗法布局，本土药企能否破解乙肝治愈难题？

　　葛兰素史克（GSK）在欧洲肝病学会（EASL）年会上公布反义寡核苷酸（ASO）药物bepirovirsen的Ⅲ期临床数据——在基线HBsAg<3000 IU/mL以下股票推荐，19%的慢乙肝功能性治愈率（即临床治愈），在基线HBsAg≤1000IU/mL患者中达26%的临床治愈率。

　　然而，长期随访数据泼了一盆冷水：在高表面抗原（1000 ≤ HBsAg < 3000 IU/mL）患者中，临床治愈率仅约7%；更令人担忧的是，停药后随访至72周时，HBsAg复阳率竟超过60%。

　　“以ASO为代表的小核酸药物确实是强大的‘表面抗原清除加速器’，但如果仅依靠单药治疗，在没有重建宿主自身免疫功能的情况下，一旦停药便极易‘失控复发’。”特宝生物董事长兼总经理孙黎在研发日上对记者表示。

　　这一判断正推动着慢乙肝治疗研发的方向性转变：从追逐单药“神奇疗效”转向联合疗法的系统性布局。

　　ASO单药的“天花板”

　　病毒性肝炎是严重威胁人类健康的重大传染病，现存的肝炎病毒携带者和肝炎患者数量庞大。根据最新的《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》数据，我国慢性乙型肝炎的诊断率和治疗率分别仅为22%和15%，诊断和治疗的缺口巨大，规范化诊疗仍是乙肝防治领域亟须解决的关键问题。

　　乙肝病毒感染显著增加了发展为肝纤维化、肝硬化乃至肝癌的风险。在我国，平均每1000名慢性乙肝患者中，就有1到5人可能发展为肝癌，这严重威胁着他们的生命健康。

　　另据中国疾病预防控制中心的统计，中国乙型肝炎患者占全球总数的31%。2019年，中国HBV感染后的发病率为71.77/10万人，成年人中约有7%的感染率。西部地区的HBV感染率最高，约9%，而东部和中部地区的患病率较低，分别为6.61%和5.23%。

　　Bepirovirsen的两项全球Ⅲ期试验（B-Well1和B-Well2）曾给学界带来巨大惊喜。数据显示，中国亚组表现更为优异，基线HBsAg≤1000IU/mL患者的功能性治愈率（即临床治愈）高达35%，但随后的长期随访数据揭示了单药治疗的根本性局限：停药后复发率超过60%。

　　北京大学第一医院王贵强教授近日在行业论坛上指出：“联合长效干扰素治疗是迈向慢乙肝更广泛人群临床治愈的必由之路，单一治疗方案无法适配复杂多样的乙肝患者病情。”

　　这一判断有着深刻的病理生理学基础。慢乙肝的功能性治愈（即临床治愈）需要同时实现两个目标：清除HBsAg（乙肝表面抗原）和重建宿主对HBV的特异性免疫应答。ASO药物能够高效降低HBsAg水平，但它无法解决免疫耐受这一核心问题。

　　“ASO单药治疗就像是给一辆没有发动机的车装上了加速器。”一位不愿具名的肝病临床专家对记者打比方说，“它能快速降低病毒载量和抗原水平，但一旦撤去药物，由于宿主的免疫系统仍处于对HBV的耐受状态，病毒很容易‘卷土重来’。”

　　对此，孙黎明确表示，公司不会以单药方案上市产品，而是将反义寡核苷酸与免疫调节剂联合方案作为上市申报策略。

　　过去，我国市面上用于病毒性肝炎治疗的长效干扰素只有罗氏的派罗欣和默沙东的佩乐能两款产品，目前这两款产品已经退出市场。另据公开信息，目前派格宾（PegIFNα2b）作为已上市的乙肝临床治愈免疫激活基石药物，在优势人群中的临床治愈率达31.4%，且长期随访乙肝持久治愈率高达90%。更重要的是，临床数据证实，ASO药物更早序贯或联合派格宾，可将停药后的乙肝复发率降至0%。

　　“免疫激活是决定乙肝能否真正治愈的关键。”孙黎强调。

　　为进一步攻克干扰素应答不佳或难治性患者，特宝生物方面披露，其布局了靶向ALPK1靶点的免疫激动剂ACT560（预计2027年上半年申报IND）以及mRNA治疗性疫苗ACT400（预计2027年上半年申报IND），试图通过多靶点协同机制同时激发体液免疫与细胞免疫。

　　联合疗法的商业化逻辑

　　鉴于目前针对联合方案的探索仍处于初步阶段，这也意味着乙肝治愈时代刚刚开始。不过，尽管联合疗法展现出令人期待的临床前景，但慢乙肝治愈的商业化之路仍面临多重挑战。

　　所谓的“乙肝治愈时代”究竟指什么？通常，乙肝临床治愈指通过治疗，患者的乙肝病毒复制被有效抑制，肝脏炎症得到控制，疾病进展风险显著降低。具体表现为，患者停止治疗后仍保持乙肝表面抗原阴性，伴或不伴乙肝表面抗体出现，乙肝病毒DNA检测不到、肝脏生物化学指标正常。

　　从技术层面看，ASO药物与免疫调节剂的联合疗法确实打开了功能性治愈（即临床治愈）的可能性窗口。但真正的“治愈时代”需要三重变革的同步推进：筛查体系的完善、治疗可及性的提升，以及支付模式的重构。

　　“乙肝抗病毒治疗的核心目标是防止患者进展为肝癌。”孙黎指出，“如果能解决肝癌问题，乙肝的担忧就会大大减轻。”派格宾的绿洲项目数据显示，联合使用长效干扰素可将5年肝癌发生风险从约7%降至1%以下。

　　但这一数据的实现有赖于早发现、早干预。目前我国确诊的肝癌患者中，70%—80%已失去手术机会。“乙肝感染者应每半年进行一次检查，这样才能在肝癌早期病灶出现时及时发现。”孙黎强调。

　　从这个角度看，慢乙肝治愈不仅是药物研发问题，更是一个涉及公共卫生体系、医保支付模式和社会健康意识的系统工程。

　　首先是筛查率与治疗率低下的问题。我国乙肝诊断率和治疗率仅为22%和15%，与WHO 2030年防治目标差距巨大。大量感染者并不知晓自身病情，更遑论接受治疗。

　　孙黎认为这一困境正在改变：“随着政府‘健康中国2030’计划及肝病防治计划的实施，越来越多的乙肝感染者将了解自身疾病状况。目前我国一线抗病毒药物价格已非常便宜，具备全球最好的广泛抗病毒治疗基础和社会条件。”

　　其次是支付问题。每年7500万感染者、数十万肝癌患者的治疗需求构成了巨大的公共卫生挑战。

　　“解决这一问题不能仅靠政府，而需要政府、患者和社会各界共同参与。”孙黎表示，“只有拥有优秀的产品成本控制能力，才能最终惠及更多患者。”

　　在这场马拉松式的乙肝治愈竞赛中，联合疗法已成为共识股票推荐，但谁能真正破解“免疫重建”这一终极难题，仍有待时间的检验。